Vid behandling av Parkinsons sjukdom drabbas vissa patienter av oönskade beteendeförändringar som spelberoende, överdrivet shoppande eller tvångsmässigt ätande. Gemensamt för dessa beteendeförändringar är en minskad förmåga att kontrollera impulser. Eftersom dessa effekter ofta är skamfyllda har problemen länge varit underrapporterade och till stor del outforskade. Nu presenterar forskare hur läkemedlen aktiverar specifika delar av hjärnan.
Studien är genomförd i en råttmodell av Parkinsons och är en del av nyligen disputerade Mirjam Wolfschlags avhandlingsarbete som involverar flera forskargrupper vid det strategiska forskningsområdet MultiPark. Utöver de experimentella undersökningarna ingår också epidemiologiska studier med Parkinsonpatienter.
I våra patientstudier såg vi att de Parkinsonpatienter som utvecklat impulskontrollstörningar oftare hade behandlats med dopaminagonister, men vi saknade en förklaring till varför det ledde till minskad impulskontroll,” berättar Mirjam Wolfschlag.
”I våra patientstudier såg vi att de Parkinsonpatienter som utvecklat impulskontrollstörningar oftare hade behandlats med dopaminagonister, läkemedel som binder specifikt till vissa typer av dopaminreceptorer. Men vi saknade en förklaring till varför det ledde till minskad impulskontroll,” berättar Mirjam Wolfschlag.
Eftersom Parkinsons sjukdom leder till dopaminbrist i den del av hjärnan som styr rörelserna behandlas många patienter med läkemedel som kompenserar för detta genom att aktivera dopaminreceptorerna på ytan av nervcellerna. Två vanliga behandlingar är L-DOPA och ropinirol. L-DOPA omvandlas till dopamin i hjärnan och aktiverar sedan alla typer av dopaminreceptorer medan ropinirol är en så kallad dopaminagonist som främst aktiverar de receptortyper som det finns mer av i andra delar av hjärnan.
Dopamin styr inte bara våra rörelser utan även motivation och beslutsfattande, funktioner som präglar vår personlighet. Därför är dopaminbehandling ofta förenad med olika typer av oönskade effekter. Ett känt problem med L-DOPA-behandling är att det kan orsaka ofrivilliga rörelser. Dessutom spelar dosen stor roll, något som blir allt svårare att kontrollera i takt med att sjukdomen fortskrider.
För att förstå hur de olika läkemedlen aktiverar hjärnan användes en råttmodell av sjukdomen. Dessa behandlades med L-DOPA, ropinirol eller en kombination av dessa. Under experimenten tillämpades en rad tester för impulskontroll och beslutsfattande som inte tidigare använts för att studera dessa aspekter inom Parkinsonforskning. I testerna syntes tydliga problem med impulskontroll och beslutsfattande förmåga bland råttorna som fått ropinirol medan L-DOPA inte gav upphov till sådana problem. Att ge båda läkemedlen samtidigt förvärrade inte de besvär som ropinirol orsakade, snarare sågs tendenser för att problemen skulle mildras i ett av testerna.
Aktiveringsmönstret förklarar att dopaminagonister kan störa impulskontroll och beslutsfattande, förklarar Elena Espa.
”När parkinsonråttorna bara fick ropinirol aktiverades djupare delar av hjärnregionen striatum jämfört med när de bara fick L-DOPA. Samma område aktiveras av beroendeframkallande substanser, såsom kokain. Aktiveringsmönstret förklarar att dopaminagonister som ropinirol kan störa impulskontroll och beslutsfattande, eftersom sådana aspekter styrs mer i striatums djupare delar medan det rent motoriska styrs i de ytligare områdena,” förklarar Elena Espa som genomfört försöken tillsammans med Mirjam Wolfschlag.
Att utesluta dopaminagonister och behandla Parkinsons med endast L-DOPA är dessvärre inte lösningen. Forskargruppens tidigare projekt har visat att högre doser av L-DOPA orsakar grava ofrivilliga rörelser.
Sammantaget tyder våra resultat på att L-DOPA skulle kunna kombineras med dopaminagonister för att kunna använda lägre doser av båda läkemedlen och på så vis minska risken för oönskade effekter, avslutar professor Angela Cenci Nilsson.
”De flesta oönskade effekter av läkemedel uppstår vid högre doser. Sammantaget tyder våra resultat på att L-DOPA skulle kunna kombineras med dopaminagonister för att kunna använda lägre doser av båda läkemedlen och på så vis minska risken för oönskade effekter, såväl ofrivilliga rörelser som impulskontrollstörningar. Denna möjlighet behöver undersökas närmare i patienter,” avslutar professor Angela Cenci Nilsson, studiens sisteförfattare.
