Transposoner, även kallade ”hoppande gener”, är repetitiva DNA-sekvenser som kan kopiera sig själva och infogas på olika platser i vårt genom. Länge trodde man att dessa sekvenser var inaktiva i hjärnan, men nyare studier har visat att de kan vara förändrade vid Parkinsons sjukdom. Hur deras uttryck ser ut i olika hjärnområden och celltyper har däremot till stor del varit outforskat. Därför bestämde sig forskarna vid laboratoriet för molekylär neurogenetik för att systematiskt kartlägga uttrycket av transposonerna i flera delar av hjärnan.
Forskarna undersökte uttrycket av transposonerna i fyra olika hjärnområden från 25 avlidna donatorer med Parkinsons sjukdom och 18 kontroller matchade på kön och ålder. Men de stötte på ett problem. Eftersom identiska kopior av transposoner finns på många olika platser i genomet är det som att försöka avgöra vilket får i en flock som har lämnat ett visst hovavtryck. För att lösa problemet utvecklade forskarna en ny analysmetod som gör det möjligt att lokalisera varifrån signalen kommer och identifiera vilken celltyp den härrör från.
– Vi utvecklade ett nytt analytiskt ramverk för att upptäcka celltypsspecifika förändringar i uttrycket av transposonerna, förklarar Raquel Garza, postdoktor och studiens förstaförfattare.
Resultaten från den nya metoden visade att transposoner, i stället för att vara tysta passagerare i arvsmassan, bildar en mångstämmig kör i den mänskliga hjärnan. Analyserna identifierade över tusen transposoner som uttrycktes i specifika mönster beroende på hjärnområde och celltyp.
Vi upptäckte förändringar i vissa av cellernas tillstånd
– Vi upptäckte förändringar i vissa av cellernas tillstånd – närmare bestämt i hjärnans immunceller och de nervceller som reglerar rörelser – i hjärnområdena substantia nigra och putamen hos patienter med Parkinsons sjukdom, fortsätter Raquel Garza.
Både substantia nigra och putamen är hjärnområden som påverkas vid Parkinsons sjukdom. Bland de förändrade uttrycken fanns endogena retrovirus – rester av uråldriga virusinfektioner som finns inbäddade i vårt DNA. Uttrycket sammanföll dessutom med ett immunsvar i samma hjärnområden. Det fick forskarna att undra om inflammation och aktivering av transposoner kan trigga varandra.
Neuroinflammation – inflammation i hjärnan – vid Parkinsons sjukdom har varit känd i årtionden, även om dess betydelse för sjukdomsutvecklingen har diskuterats. För inte så länge sedan antog forskare att inflammationen var en följd av nervcellsdöd, men nyare studier tyder på att inflammation också kan bidra till sjukdomens utveckling.
För att undersöka kopplingen närmare gick Johan Jakobssons forskargrupp vidare med cellförsök. Med hjälp av mänskliga stamceller framställde de hjärnspecifika immunceller och dopaminproducerande nervceller, som sedan exponerades för interferonmolekyler för att efterlikna en inflammatorisk miljö.
inflammatoriska molekyler är tillräckligt för att cellerna ska börja uttrycka transposoner
– Våra cellförsök visar att behandling med dessa inflammatoriska molekyler är tillräckligt för att cellerna ska börja uttrycka transposoner, säger Raquel Garza.
Forskargruppsledaren Johan Jakobsson menar att resultaten ger ett nytt perspektiv på neuroinflammation vid Parkinsons sjukdom.
– Den här studien visar att föreställningen om transposoner som tysta delar av genomet är föråldrad. Våra resultat tyder på att neuroinflammation också kan vara en orsak, eller åtminstone en förstärkande faktor, och att detta kan drivas av transposoner, säger Johan Jakobsson.
Om transposoner uttrycks aktivt i den mänskliga hjärnan bör de inte längre maskeras bort från analyser, vilket tidigare har varit vanligt. Genom att uppmärksamma deras aktivitet öppnas helt nya frågor om sjukdomsmekanismer och möjliga måltavlor för framtida behandlingar.
– Om vi kan förstå vad som sätter igång den här processen kanske vi kan hitta sätt att ingripa tidigare, innan den inflammatoriska kedjereaktionen orsakar oåterkalleliga skador i hjärnan, avslutar Johan Jakobsson.