I ett samarbete med en rad andra europeiska kollegor har forskare vid Lunds universitet fått ökad förståelse om hur proteinaggregat som ansamlas i hjärnan vid Parkinsons sjukdom kan bidra till nervcellsskada i takt med att sjukdomen utvecklas. Studien publiceras i Cell Reports.
Hjärnan består av miljarder nervceller. För att fungera är de beroende av stödjande celltyper som kallas glia. Gliacellerna har många skyddande funktioner och hjälper hjärnan att läka skador som uppstår. Astrocyter är en sorts glia som förser nervceller med ämnen som är nödvändiga för deras tillväxt, utveckling och överlevnad.
Vid Parkinsons sjukdom klumpas proteinet alfa-synuklein ihop och bildar svårlösliga fibriller (små trådliknande strukturer) som ansamlas, hopar sig, i området substantia nigra i hjärnan. Detta leder till en gradvis förlust av en specifik grupp nervceller i hjärnan som producerar dopamin. Förlusten av dopaminceller hos patienten leder till nedsatt rörlighet, muskelstelhet och skakningar. Dessutom triggas hjärnans immunförsvar och utsöndring av inflammatoriska signalmolekyler som TNF-alfa tros förvärra skadorna.
– Fortfarande vet vi väldigt lite om hur ansamlingen av dessa proteinklumpar påverkar gliacellerna och hur detta i sin tur påverkar de nervcellsskador som utvecklas när sjukdomen fortskrider, säger Laurent Roybon, stamcellsforskare vid Lunds universitet, och en av de huvudansvariga för den aktuella studien.
I ett samarbete försöker stamcellsforskare, neurobiologer och bioinformatiker vid Lunds universitet undersöka detta.
Det är svårt att få tag på prover från patienternas hjärnor. Därför utvecklade forskarna ett metod för att själva generera astrocyter som de kunde analysera. Genom att utnyttja stamceller som kan utvecklas till vilken annan celltyp som helst kunde de skapa astrocyter.
” Vi tog hudprover från både friska personer och Parkinsonpatienter och omprogrammerade dem tillbaka till stamcellsstadiet. Sedan tillsatte vi specifika ämnen så att de utvecklades till astrocyter,” förklarar Dr Kaspar Russ, vid Lunds universitet, som är förstaförfattare till studien.
Astrocyter från Parkinsonpatienter reagerade annorlunda
Forskargruppen undersökte hur astrocyterna reagerade om de tillsatte antingen aggregat av alfa-synuklein eller den inflammatoriska faktorn TNF-alfa, som båda är involverade vid Parkinson.
” Vi upptäckte att astrocyter reagerade olika på dessa två olika ämnen,” berättar Dr Russ.
När astrocyter stöter på klumpar av alfa-synuklein tar de upp dessa och bryter ned dem till mindre bitar som sedan åter transporteras till cellytan för att immunceller ska kunna känna igen dem. Om astrocyterna istället utsattes för TNF-alfa blev de aktiverade och började utsöndra inflammatoriska ämnen. Vid Parkinsons sjukdom finns både TNF-alfa och alfa-synuklein samtidigt och då kan dessa båda reaktioner motverkar varandra. Risken är då att astrocyterna förlorar sin fulla förmåga att antingen presentera de skadliga klumparna av alfa-synuklein för immunförsvaret eller frisätta inflammatoriska ämnen.
Forskarna upptäckte också att astrocyter från Parkinsonpatienter reagerade annorlunda jämfört med de som utvecklats från friska personer. När astrocyterna reagerade hämmades deras energiproduktion. Och energiminskningen var värre i astrocyterna från patienter med Parkinson. Dessutom verkade dessa även reagera mot höga koncentrationer av små bitar alfa-synuklein genom att utsöndra inflammatoriska ämnen, såsom TNF-alfa, något som friska astrocyter inte gjorde.
”Detta tyder på att när både fibriller och TNF-alfa finns, minskar astrocyternas stödjande förmåga – vilket är negativt för överlevanden av dopaminproducerande nervceller,” klargör Dr Laurent Roybon som är en av två huvudansvariga för studien.
Även om astrocyter kan bryta ner mindre fibriller av alfa-synuklein får de problem under de senare staditerna av sjukdomen då klumparna växer sig för stora för att astrocyterna ska klara av dem.
”Våra resultat poängterar vikten av att ingripa tidigt i sjukdomsförloppet för framtida behandlingar av Parkinsons sjukdom. Om sjukdomen gått för långt kan klumparna av alfa-synuklein ha blivit för stora för att brytas ned och då går det inte längre att vända utvecklingen, ”avslutar Dr Roybon.
"Vår studie visar styrkan i att kombinera expertis, metoder och resultat från olika områden för att ta itu med komplexa fenomen och få ny inblick i processer i hjärnan och dess sjukdomar" avslutar professor Mauno Vihinen, den andra huvudansvariga forskaren.
Läs artikeln som publicerats I Cell Reports: TNFα and α-synuclein fibrils differently regulate human astrocyte immune reactivity and impair mitochondrial respiration
Bearbetad översättning: Martina Svensson
